다발성 내분비 샘종증 타입 2

Ⅰ. 개요

다발성 내분비 샘종증 타입 2(약어로 MEN 2라고 부릅니다.)는 RET-원종양유전자 돌연변이에 의해 발생하는 내분비계 종양과 관련된 드문 가족성 암 증후군입니다. 종양은 양성 혹은 악성 두 가지 특성을 모두 가질 수 있습니다.

다발성 내분비 샘종증 타입 2(MEN 2)는 MEN 2A, MEN 2B 및 가족성 갑상선 수질암(FMTC)으로 분류할 수 있고, 3가지 유형 모두에서 갑상선 수질암의 발생 위험이 있다는 공통점을 갖습니다.

MEN 2A와 MEN 2B의 차이는, MEN 2A 환자는 MEN 2B 환자에게 볼 수 있는 입술과 혀의 점막신경종과 비대한 입술을 가진 독특한 얼굴, 위관의 신경절신경종증, 마르팡증후군과 유사한 외형이 나타나지 않습니다. 그리고 MEN 2A 환자는 MEN 2B 환자보다 갑상선 수질암에서 악성을 덜 보이는 경향이 있습니다. 또한, MEN 2A 환자는 부갑상선 과다형성을 가지고 있는데, 이것은 MEN 2B 환자에서는 매우 드물게 나타나는 차이가 있습니다.

그리고 MEN2의 3번째 아형은 가족성 수질암만 보이는 경우(FMTC)로 분류할 수 있습니다.

이러한, 3개의 아형은 모두 갑상선 수질암 발달의 높은 위험을 가집니다. MEN 2A와 MEN 2B에서는 크롬친화세포종의 위험도가 증가되고, MEN 2A는 부갑상선 선종 또는 과다형성의 위험을 가집니다.

갑상선 수질암의 발병은 전형적으로 MEN 2B에서는 초기 아동기, MEN 2A에서는 초기 성인기, 그리고 가족성 갑상선 수질암 아형(FMTC)에서는 중년에 나타납니다.

1. 갑상선 수질암

예후는 진단시 병기와 관련이 있습니다. 갑상선 수질암의 유전자 침투도는 거의 100%이기 때문에, RET 돌연변이가 확인된 경우 5세 까지 예방을 위한 갑상선 제거수술을 시행합니다. 위험성을 가지고 있으나 유전학적 검사를 하지 않은 환자들은 매년 혈액검사 등을 통해 암 발생 여부를 관찰합니다.

2. 크롬친화세포종

30대 후반의 MEN 2 환자의 50%에서 부신 수질 종양이 나타납니다. 그러나 가족력에 따라 그 유병율은 달라집니다.

크롬친화세포종은 MEN 2B환자 중 50%이상의 많은 환자에서 진행되고, 어린 아동기에 나타날 수 있습니다. 이러한 종양을 조기에 발견한다면 고혈압 위기를 예방할 수 있습니다.

환자에게서 징후가 나타나기 전까지는 외과적 제거법에 대해 고려하지 않습니다. 또한 부신절제술은 아직 논쟁의 여지가 남아 있습니다.

3. 부갑상선기능항진증

MEN 2B 환자에서는 아주 드물지만, MEN 2A 환자의 20-30%에는 영향을 미칩니다. 환자들은 고칼슘혈증이나 다른 모호한 증상들이 나타날 수 있습니다.

MEN2의 이환률은 30.000-50,000명 중 1명으로 추정되는데, MEN 2A, 가족성 갑상선 수질암 아형, MEN 2B의 순서로 나타나게 됩니다.

Ⅱ. 증상

환자는 갑상선 수질암, 부갑상선 기능항진증 또는 크롬친화세포종과 관련된 증상이 나타날 수 있는데, 임상적 증상은 환자의 나이와 관계가 있습니다. 즉, 확인된 RET-원종양유전자 돌연변이를 가진 젊은 환자 중에서는 증상 및 징후가 없을 수 있습니다.

MEN 2 환자에서 증상은, 고혈압, 일시적인 발한, 설사, 소양증을 동반한 피부질환, 비늘 같은 피부 발진, 목의 종괴로 인한 압박증상을 보일 수 있습니다. 그리고 고칼슘혈증을 가진 환자는 변비, 소변이 많이 나오는 다뇨증(多尿症), 물을 많이 마시고 갈증이 많이 나는 다음다갈증(多飮多渴症), 기억력 문제, 우울증, 신석증(腎石症), 포도당불내성, 위식도 역류 증상을 보일 수 있고, 피로가 나타나거나 때로는 아무런 증상도 보이지 않을 수 있습니다. 또한 골밀도가 감소할 수 있습니다.

Ⅲ. 원인

10번 염색체의 장완(10q11.2)에 위치하는 RET 원종양유전자(原腫瘍遺傳子)의 돌연변이가 원인이 됩니다. 비록 이것의 기능은 아직 잘 알려져 있지 않지만, RET 유전자에 의해 만들어지는 단백질은 장 신경계와 신장의 배아 발생 시기에 매우 중요합니다. 그리고 이러한 유전은 상염색체 우성으로 나타납니다.

Ⅳ. 진단

모든 환자에서 RET 돌연변이 확인을 위한 분자유전학검사를 시행합니다. 만약 돌연변이가 확인되면, 위험이 있는 가족 구성원에게도 선별검사를 시행합니다.

돌연변이가 확인된 경우나 위험이 있는 경우에는 생화학적 선별검사로 혈청 칼시토닌 농도, 부갑상선 호르몬 농도, 소변 카테콜아민, 바닐만델산과 메타네프린 농도를 측정합니다.

만약 환자의 칼시토닌 농도가 기준 범위 내이면, 펜타가스트린 및 칼슘 자극 검사를 시행해 볼 수 있습니다. 갑상선 수질암을 진단하기 위한 선별 검사로 기저치와 2, 5, 10분에 혈청 칼시토닌을 측정하는 펜타가스트린 자극 검사를 시행합니다.

또한 크롬친화세포종을 진단하기 위해 소변의 카테콜아민, 바닐만델산, 그리고 메타네프린을 검사를 가능한 조기(어린나이)에 시작합니다. (만약 높다면, 부신의 영상검사가 필요합니다.)

또한 부갑상선기능항진증 검사를 위해 혈청 칼슘 농도와 부갑상선호르몬 농도를 측정합니다. 혈청 칼슘에 비해 부적절하게 높은 부갑상선호르몬 농도는 원발성 부갑상선기능항진증을 의미합니다. 만약 24-시간 소변 칼슘 농도가 낮다면, 가족성 저칼슘뇨 고칼슘혈증 을 고려해야 합니다.

부신의 영상진단을 위해 CT 또는 MRI 검사를 시행합니다. 그리고 크롬친화세포종 진단을 위한 방사선핵종 스캔, 옥트레오타이드 스캐닝, 그리고 복강경 검사 등이 시행될 수 있습니다.

Ⅴ. 치료

MEN 2A 는 수술로 치료합니다. 수술 전의 약물 치료로는 갑상선 수질암과 관련하여 설사가 있을 경우, 이를 완화시키는 프로스타글라딘 억제제를 사용해 볼 수 있습니다.

크롬친화세포종을 가진 환자의 경우에는, 수술 전 알파-차단제로 적어도 2주 동안 치료하여 준비한 후 베타-차단제를 사용을 고려합니다. 크롬친화세포종이 있을 경우에는 종양을 수술로 제거하여야 하며, 이는 다른 수술 이전에 제거해야하기 때문에 중요합니다. 환자의 상태가 양호하다면, 한 번의 전신마취 하에서 크롬친화세포종의 절제 후 부갑상선절제술또는 갑상선절제술이 시행 될 수 있습니다.

부갑상선 기능항진증으로, 심각한 고칼슘혈증이 나타나는 환자는 우선적으로 수액치료를 시행해야 합니다. 만약 심한 고칼슘혈증이 남아있다면 추가적인 약물치료를 시행하고, 칼슘 농도가 14mg/dL 아래로 낮아지면, 응급으로 부갑상선절제술을 시행합니다.

그리고, RET 돌연변이나 갑상선 수질암으로 갑상선 전(全)절제술을 시행 받은 경우에는 갑상선 호르몬의 보충이 필요합니다.

또한 가족과 환자를 위해 유전상담을 하는 것이 도움이 될 것이며, 추가적인 치료로 증상의 완화를 목표로 하는 대증요법과 각종 부작용과 합병증을 조절하고 완화시키기 위해 지지요법을 시도할 수 있습니다.

[참고문헌 및 사이트]

윤승욱, 유원상, 홍구현, 김배환, 강민호, 추영광 등. RET 유전자의 C634R 돌연변이 및 G691S 단일염기다형성을 동반한 제2A형 다발성 내분비선종 가계. 대한내분비학회지 2007.
김연경,김진우,안상미,송경은,정선혜,김대중 등. RET 원종양유전자 돌연변이(E768D)가 확인된 가족성 갑상선 수질암 1예. 대한내분비학회지 20(4):375-380, 2005
http://www.emedicine.com/MED/topic1520.htm
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=men2
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=171400
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?id=162300